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Intoxicación por plomo

(Parte II)

Por: José Casas Juárez

Introducción

saturnismo            El saturnismo representa una enfermedad grave, es o puede llegar a ser un problema de salud en el país y en algunas partes del mundo. En una primera parte se expusieron aspectos generales del problema, en el presente se abordan principalmente las pruebas de laboratorio clínico que se utilizan para la identificación de la intoxicación del metal; sin la intención de ser exhaustivos, se presenta una visión general de los problemas que puede causar en el organismo y las posibles alteraciones que pueden servir de parámetros clínicos para identificar el grado de  plumbemia.

Mecanismo de acción

En forma general el mecanismo tóxico del plomo está dado por las formas de acción siguientes:

  1. Tiene gran afinidad por los grupos sulfhidrilo, compitiendo en especial por las enzimas  dependientes del zinc e interfiere con el metabolismo del calcio, sobre todo cuando el metal está en concentraciones bajas.
  2. Al reemplazar el Ca, altera su distribución en los compartimentos celulares, se une a la calmodulina proteína reguladora de la contracción muscular (obtención de la energía), regula la liberación de hormonas y el control de la forma celular.
  3. Afecta la síntesis del grupo hem.
  4. Inhibe la bomba N-K-ATPasa aumentando la concentración del calcio intracelular afectando la neurotransmisión, explicando en parte la hipertensión y su neurotoxicidad.
  5. A nivel renal intefiere con la conversión de la vitamina “D” (produciendo tubolopatía ocasionando la proteinuria selectiva)

 

Entre los estudios de laboratorio utilizados y con utilidad clínica se encuentran los siguientes:
 

  1. La concentración del ácido-delta aminolevulínico (ADAL) precursor de las porfirinas, puede detectarse en sangre total como un indicador de exposición aguda al plomo y en orina, principalmente en recolección de 24 horas, una muestra aleatoria de orina no es confiable, ya que las concentraciones aumentan hasta que el Pb alcanza valores de 40 mcg/dl (1.92 mmol/L).
  1. Determinación de coproporfirina. En el saturnismo existe principalmente elevación de la coproporfirina del tipo II, con una elevación concominante del tipo I. La excreción de más de 500 mcg/24 horas  indica un exceso de contenido de plomo.

laboratorio            Se producen niveles anormalmente elevados de porfirinas o sus precursores (p. ej., ácido d-aminolevulínico [ALA] y porfobilinógeno [PBG]), se acumulan en los tejidos y se excretan en la orina y las heces. Las manifestaciones patológicas son producidas casi en su totalidad por los efectos sobre el sistema nervioso y la piel.

Vía de la biosíntesis del hemo, es un pigmento que contiene hierro, es el componente funcional no proteico de las hemoproteínas, las cuales se encuentran en todos los tejidos. La vía biosintética del hemo la forman ocho enzimas diferentes que impulsan los pasos secuenciales en esta vía. (esquema 1)

Enzima 1.-  La ALA sintetasa, cataliza la condensación de glicina y succinil-coenzima A para formar ALA. (mitocondria) y requiere piridoxal-5'-fosfato como cofactor.

Enzima 2. La ALA-deshidratasa, (citosol), convierte dos moléculas de ALA en el PBG. El plomo inhibe la actividad de la ALA-deshidratasa desplazando al zinc (el metal esencial para la actividad enzimática).  (El plomo desplaza el Zn por lo cual disminuye su actividad y aumenta la cantidad de ALA).

Enzima 3. La PBG-desaminasa cataliza la condensación de cuatro moléculas de PBG para producir el hidroximetilbilano (HMB).

Enzima 4. La uroporfirinógeno III cosintetasa cataliza la formación de uroporfirinógeno III a partir del HMB. Esto implica una reordenación intramolecular que invierte la orientación del anillo D, seguida del cierre de un macrociclo para formar uroporfirinógeno III. Cuando esta enzima es deficitaria, el HMB puede experimentar el cierre espontáneo del macrociclo sin la inversión del anillo D, llevando a la formación de uroporfirinógeno I.

Enzima 5. La uroporfirinógeno descarboxilasa, cataliza 4 descarboxilaciones consecutivas de las cadenas laterales carboximetílicas del uroporfirinógeno III  para producir heptacarboxilporfirina, hexacarboxilporfirina, pentacarboxilporfirina y, finalmente, coproporfirinógeno III. (Bloqueada por el plomo). Esta enzima puede metabolizar también el uroporfirinógeno I a coproporfirinógeno I.

Enzima 6. La coproporfirinógeno oxidasa,  cataliza la eliminación del grupo carboxilo y de dos hidrógenos de los grupos propiónicos de los anillos pirrólicos A y B del coproporfirinógeno III para formar grupos vinilos en esas posiciones, formando protoporfirinógeno. Esta enzima no puede metabolizar el coproporfirinógeno I.

Enzima 7. La protoporfirinógeno oxidasa media en la oxidación de protoporfirinógeno IX a protoporfirina IX, catalizando la eliminación de seis átomos de hidrógeno del núcleo del protoporfirinógeno.

Enzima 8. La ferroquelatasa cataliza la introducción del hierro en la porfirina, (paso final en la vía biosintética del hemo). La enzima no es específica del hierro y puede catalizar la introducción de algunos otros metales, como el zinc. (Bloqueado por el plomo). Cuando una enzima de la síntesis de hemo es deficiente, su substrato y otros precursores del hemo pueden acumularse en la médula ósea o el hígado. Estos precursores aparecen después en exceso en la sangre, son transportados a otros tejidos y se excretan en la orina y las heces.

Esquema 1

esquema 1 

16 de abril   http://apuntes.medicinauv.googlepages.com/5.-MetabolismodelGrupoHemo.pdf   Adaptado


Inhibición en la síntesis del Hem en los eritroblastos

            Un gen potencialmente relevante es el ALAD, que codifica el ácido δ -aminolevulínico deshidratasa (ALAD), enzima implicada en la síntesis del grupo hem de los eritrocitos y corresponde al principal sitio de unión del plomo en los eritrocitos,  la proteína ALAD 2 fija más firmemente al plomo que la proteína ALAD 1. Este cambio altera la toxico-cinética del plomo (Kamel et al., 2003) y distribución, y por lo tanto su toxicidad (Hu et al., 2001).

            VDR, gen potencialmente afectado por la susceptibilidad al plomo, se encuentra en el cromosoma 12q y codifica para el receptor (VDR) en la vitamina “D”, puede influenciar la absorción y distribución del plomo (Kamel et al., 2003).

            Por otro lado, la actividad de la enzima ALA-sintetasa será estimulada por un mecanismo de retroalimentación como consecuencia del déficit de Hem, produciéndose también un aumento del ALA. Las consecuencias biológicas de esta acción de inhibición son: aumento de la tasa de ALA en sangre y en orina (ALA-B, ALAU), aumento de la concentración de coproporfirinógeno III en los hematíes y de coproporfirina III en orina (CPU), aumento de la tasa de protoporfirina IX en los hematíes, aumento en la tasa de hierro sérico (Arrate et al., 1999).

  1. Determinación de Pb en sangre total. Debe usarse sangre total con anticoagulante heparina (EDTA actúa como agente quelante). Se recomienda utilizar catéter plástico  jeringas plásticas enjuagadas en ácido y luego transferir  la muestra en un tubo plástico. No utilizar tubos de caucho con tapa roja ni agujas metálicas. El análisis de Pb puede realizarse por espectrofotometría de absorción atómica y por el método de la ditizona. El resultado sólo orienta sobre el Pb circulante en el momento del examen, pero no permite juzgar el grado de impregnación tóxica del organismo.

laboratorio            Existen otros métodos que pueden ser usados para la evaluación de intoxicación por plomo y es la determinación de protoporfirina eritrocitaria libre (FEP). Concentraciones de FEP mayores de 35 ug/dl son consistentes cuando hay desmedida absorción de plomo.

            Sin embargo, el FEP también puede estar elevado en la deficiencia de hierro, en anemia falciforme y en infecciones crónicas.

            La Protoporfirina Eritrocitaria Zinc es el indicador más específico de la toxicidad por plomo, inclusive superior que el FEP.

            Los valores normales de protoporfirina eritrocitaria zinc es < de 100 ng/dl. La prueba de la inhibición eritrocitaria de la dehidratasa del ácido deltaminolevulínico es también una medición muy sensible de la toxicidad por plomo. Las concentraciones de plomo en sangre son evidencia de una exposición reciente pero no indican la carga del organismo a exposición pasada.

Valores normales de plomo:   70 y 80 µg/100 ml de sangre, siempre que se cumpla alguna de las siguientes situaciones:

a) Nivel de protoporfirina zinc en sangre (PPZ), inferior a 20 µg/g de hemoglobina.
b) Nivel de ácido deltaaminolevulínico en orina (ALAU), inferior a 20 µg /gr de creatinina.
c) Nivel de dehidrasa del ácido deltaaminolevulínico en sangre (ALAD) superior a 6 unidades europeas (UE).
  1. Protoporfirina eritrocitaria. Las concentraciones entre 50 y 249 mcg/dl (0.90-4.48 mmol/l) generalmente se relacionan con deficiencia de hierro, mientras que las concentraciones marcadamente elevadas o superiores a 300mcg/dl (5.4 mmol/L) suelen indicar intoxicación con plomo.

            Diversos estudios han mostrado la interacción que existe entre elementos esenciales como el calcio y el hierro. Se ha asociado una deficiencia de cualquiera de éstos con un incremento en la absorción y retención del plomo. La intoxicación neuronal por plomo puede resultar más grave si existe, además, una deficiencia de hierro. Si la concentración de hierro y calcio en el organismo puede ocasionar mayor absorción de plomo. (Markowitz, 2003).

            Al estudiar la sangre periférica se pueden observar megaloblastos, eritroblastos poliploides y punteado basófilo en los eritroblastos. La acción inhibitoria del plomo sobre la enzima pirimidin-5-nucleotidasa es la responsable de la reducción-degradación del RNA en los reticulocitos en vías de maduración y de la persistencia de las granulaciones basófilas (Arrate et al., 1999).

 

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            La fragilidad mecánica de los glóbulos rojos parece aumentar, aunque este factor no es suficiente para explicar la anemia microcítica hipocrómica (Volumen Corpuscular Medio inferior de 80-100 fentolitros, Hemoglobina Corpuscular Media inferior de 27-30 picogramos /célula) presente en la intoxicación por plomo.La vida media de los glóbulos rojos disminuye ligeramente. Este hecho permite clasificar la anemia saturnina entre las anemias hemolíticas (Arrate et al., 1999).

                                               Anemia microcítica hipocrómica
13 de abril
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  1. Otros hallazgos de laboratorio que se pueden encontrar son: hiperbilirrubinemia, aumento de urea, aumento de albúmina y globulina. En la médula ósea puede encontrarse hipoplasia, en ocasiones reactiva, con eritrofagocitosis, depósito de hemosiderina y gránulos basófilos.

            El catabolismo del grupo hemo (al fin de la vida de los eritrocitos) comienza con la rotura del mismo por la hemo-oxidasa para formar biliverdina, y este a su vez convertido en bilirrubina. La bilirrubina es insoluble y se transporta en la sangre por la albúmina. Se aumenta su solubilidad al unirse a dos unidades de glucurónico por la bilirrubina glucuronil transferasa. Las enzimas bacterianas hidrolizan el glucurónico y convierten la bilirrubina en varios productos, uno de ellos el urobilinógeno. Algo de este se absorbe por el intestino y se transporta al riñón, donde se convierte en urobilina y se excreta, dando el color a la orina.

             20 de abril   http://apuntes.medicinauv.googlepages.com/5.-MetabolismodelGrupoHemo.pdf    Adaptado

 

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